Más cerca de 'silenciar' el síndrome de Down

Dos niños con síndrome de Down se besan en una exposición.| EM

Aunque, hoy por hoy el tratamiento del síndrome de Down todavía es una entelequia, un grupo de investigadores consigue dar un vuelco a la investigación de este trastorno y abre nuevas vías de estudio para diseñar en un futuro estrategias de tratamiento. Por primera vez, han conseguido inactivar uno de los tres cromosomas 21 que existen en las células de las personas con síndrome de Down.

Lo normal en la especie humana es tener 23 pares de cromosomas. Sin embargo, uno de cada 1.100 niños en España nace con una copia extra del cromosoma 21, que es el responsable de este trastorno genético. Por culpa de dicha trisomía, "los afectados tienen un conjunto de síntomas y afecciones que no sólo alteran la función cerebral (discapacidad intelectual), sino también otros órganos, como el corazón (enfermedades cardiovasculares) y el estómago (problemas digestivos) y el sistema inmunológico (más incidencia de enfermedades infecciosas)", explica Mara Dierssen, neurobióloga del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y una de las investigadoras españolas más reconocidas de esta enfermedad.

Hasta el momento, se había logrado corregir un gen mediante terapia génica, pero silenciar un cromosoma completo con sus cientos de genes era impensable. Según los expertos, se calcula que el cromosoma 21 tiene más de 500. Lo que se hacía, argumenta la especialista española, "era intentar identificar los genes más importantes, responsables de la discapacidad mental para después tratar de modularlos".

La trascendencia del gen XIST

El nuevo trabajo, publicado en la revista científica 'Nature' y liderado por Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts (EEUU), da un giro de 180 grados a la investigación del Down y abre nuevas estrategias de estudio. En lugar de modular gen a gen, consigue silenciar 'de golpe' la actividad del cromosoma 21.

¿Cómo? Aprovechando un mecanismo tiene que la propia naturaleza. "Existe un gen en el cromosoma X llamado XIST (X-inactivation gene) que normalmente se encarga de apagar uno de los dos cromosomas X que se encuentran en las células femeninas, haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los hombres, que tienen un sólo cromosoma X", detalla Lawrence.

Partiendo de esta función natural del XIST, a los investigadores de Massachusetts se les ocurrió utilizarlo para ver si podía inactivar el cromosoma 21 sobrante del Down. Para ello, Lawrence y su equipo introdujeron el gen XIST en una célula trisómica 21 procedente de un paciente con síndrome de Down. Al cabo de los días, observaron que el cromosoma sufría un deterioro en su forma y que un gran número de sus genes eran silenciados, es decir, dejaban de expresarse y de codificar sus proteínas. Además, consecuencias fenotípicas de la trisomía tan importantes como el retraso en la formación y la diferenciación de células precursoras neuronales fueron restauradas.

"Los resultados son espectaculares", señala Jesús Flórez, catedrático jubilado de Farmacología de la Universidad de Cantabria, y uno de los investigadores de referencia sobre síndrome de Down en España, especialmente en la vertiente terapéutica liderada actualmente por su sucesora la Dra. Martínez-Cué. Pero hay que tomarlos con cautela. "No se pueden crear falsas expectativas". Como subrayan los propios autores de la investigación, sus hallazgos no suponen una vía terapéutica en sí, sino que "pueden ayudar a comprender mejor la biología que subyace en este trastorno".

Inaplicable en humanos

Llevar esta estrategia al terreno práctico en humanos es especialmente complicado desde el punto de vista metodológico, advierte Flórez. Primero habría que experimentarlo en las etapas reproductivas de algún modelo trisómico murino (de ratón) de síndrome de Down. Dado que "habría que hacerlo en células embrionarias trisómicas [cuando el zigoto se acaba de formar], es un sistema experimental, muy sofisticado y original, pero absolutamente inaplicable en la especie humana".

Además, aunque pudiera realizarse, "habría que asegurarse previamente de que la introducción exógena XIST no crea otros problemas", agrega el especialista español.

El gran valor científico de esta investigación va más allá de ser una futura terapia para 'curar' el síndrome de Down. Lo que realmente permite este método es "comprender cómo y por qué aparecen determinados problemas del desarrollo en unos individuos con esta enfermedad y no en otros". Por ejemplo, por qué el 50% de las personas con síndrome de Down nacen sin cardiopatía y el otro 50% tiene problemas cardiovasculares, a pesar de que todos tienen tres cromosomas 21.